Con el traslado de Panamá Vieja a su nueva localización en 1673, la plaza Mayor fue trazada en el centro de la ciudad amurallada. Era pequeña y de forma cuadrada; estaba totalmente abierta, pues se usaba para corridas de toros, carreras de a caballo y otras fiestas. Como en otras capitales coloniales, la catedral y el cabildo se construyeron a su alrededor.  

Es interesante recalcar que, originalmente, la catedral no se veía completa desde la plaza. A partir del fuego de 1756 que destruyó varios edificios, la plaza se amplió; fue entonces que la fachada de la catedral, que se concluyó en 1796, se apreció sin obstáculos. Esta es la única edificación colonial que actualmente se mantiene en el entorno de la plaza.